Ингибиторы апф не ухудшают течение covid-19, но это делает мужской пол

Введение

В декабре 2019 г. в Китае произошла вспышка острой респираторной инфекции с такими клиниче­скими проявлениями, как лихорадка, сухой кашель, одышка и пневмония . Возбудителем является новый коронавирус, принадлежащий к β-коронавирусам и имеющий схожие характеристики с виру­сом, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром (SARS), который являлся пандемичным штаммом в 2002-2003 гг. Новый вирус получил название коронавирус-2 (SARS-CoV-2), а болезнь была названа коронавирусной инфекцией 2019 года (COVID-19). Смертность от COVID-19 повышается в группах пожилых людей (старше 70 лет) и лиц с хроническими заболеваниями (гипертензией, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми нарушения­ми). Два из вышеперечисленных заболеваний тесно связаны с приемом лекарств, которые действуют в качестве ингибитора рецептора ангиотензинпре- вращающего фермента (ACE). Они применяются для блокировки ангиотензинового рецептора и, как следствие, снижения артериального давления.

Ученые тщательно исследуют патофизиоло­гические механизмы COVID-19, взаимодействие вируса с легкими и сердцем человека. Согласно нескольким источникам, ACE2, расположенный на альвеолярных эпителиальных клетках, служит котранспортером для SARS-CoV-2 в клетки легких человека. Таким образом, ACE2 является ключом для понимания механизма развития COVID-19.

В данном обзоре представлена информация о распространении ACE2 в различных тканях челове­ка, его взаимодействии с SARS-CoV-2, дано теоре­тическое обоснование практического применения препаратов, связанных с метаболическим путем ACE2, для лечения и ограничения распространения COVID-19.

Ингибиторы АПФ при лечении коронавируса

Новый коронавирус 2019 года из Китая (COVID-19) заражает людей через связывание и проникновение в клетки с помощью рецептора ACE2 (ангиотензинпревращающего фермента 2) на оболочке клеток.

Рецептор ACE2 играет важную роль в работе ренин-ангиотензиновой системы (РАС), а дисбаланс между путями ACE/Ang II/AT1R и рецепторов ACE2/Ang (1-7)/Mas в системе РАС приводит к мульти-системному воспалению в организме. При связывании вируса с рецепторами ACE2 происходит уменьшение выражения ACE2, что ингибирует путь  ACE2/Ang (1-7)/Mas. Работа ренин -ангиотензиновой системы (РАС) нарушается и это приводит к обострению острой тяжелой пневмонии. ()

Объемный анализ секвенирования РНК показал, что органы пищеварительного тракта имеют более высокую экспрессию ACE2, чем легкие, и экспрессия ACE2 в легких увеличивается с возрастом. ()

Повышенный уровень AПФ и ангиотензина II является плохим прогностическим фактором при тяжелой пневмонии. Исследования на животных показали, что ингибиторы АПФ могут эффективно купировать симптомы тяжелой пневмонии и дыхательной недостаточности, что снижает воспалительную реакцию в легких и смертность.

В иранском исследовании с участием 111 пациентов с COVID-19 оценивался уровень воспаления в показателях роста интерлейкина IL-6. Ученые предположили две причины высокого уровня IL-6 у пациентов с COVID-19: вирусная инфекция и и стимуляция рецепторов ангиотензина (Ang) II. Заражение мышей SARS-CoV приводит к заметному уменьшению экспрессии рецептора ACE2 в легких. Этот рецептор ACE2 регулирует уровни ангиотензина II путем преобразования его к гептапептиду. В результате снижения АСЕ2 и повышения ангиотензина II происходит большая стимуляция выработки провоспалительного IL-6. ()

Известно, что IL-6 играет защитную роль против вирусных инфекций. Дефицит IL-6 вызывает снижение уровней врожденного и адаптивного иммунитета. Поэтому нарушение активности IL-6 может привести к рецидивам инфекции кожи и легких. С другой стороны, сверхэкспрессия IL-6 приводит к патологическим расстройствам. У мышей легочный фиброз и гипертензия наблюдались при избыточной экспрессии интерлейкина IL-6 в легких. ()

Подтверждение лучшей выживаемости пациентов с COVID-19, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), было показано в китайском исследовании адъювантной терапии у 564 пациентов с COVID-19. Из всех пациентов с гипертонией тяжелая пневмония развилась только у 1 из 16 (6,3%), принимавших ингибиторы АПФ/БРА, и у 16 из 49 (32,7%), которые получали лекарства для понижения давления, но не ингибиторы АПФ/БРА. ()

Чем будем лечиться

— Как быть кардиологическому больному, если он всё-таки заразился? Надо ли менять базовую терапию?

— Заниматься самолечением, отказываться от базовой терапии ни в коем случае нельзя! Надо вызвать врача из поликлиники и выполнять его рекомендации. Но если состояние ухудшилось, появились одышка, чувство нехватки воздуха, боль в грудной клетке, высокая температура, необходимо вызвать скорую помощь. Скорее всего, такому пациенту понадобится госпитализация. 

— Появилось ли эффективное лечение от COVID‑19?

— Пока нет специфической противовирусной терапии с доказанным эффектом, но врачи опытным путём определили некоторые препараты, оказавшиеся эффективными. Это прежде всего препараты с мощными противовоспалительными свойствами, ранее применявшиеся при лечении ревматоидного артрита и ряда других заболеваний. Опыт нашего центра показал, что они весьма эффективны. Обнадёживающие результаты даёт использование интерферонов. Конечно, лечение носит комплексный характер и включает в себя антибиотики, симптоматическую терапию. Однако наличие сердечно-сосудистых заболеваний ограничивает назначение препаратов, поскольку некоторые из них могут вызвать нарушения сердечного ритма, усугубить сердечную патологию. Важную роль играют разные виды кислородной поддержки, в том числе СИПАП-терапия, дыхательная гимнастика. В тяжёлых случаях приходится прибегать к использованию ИВЛ.

— Вы сказали, что при COVID‑19 могут повреждаться сосуды и возникать мелкие кровоизлияния. Значит ли это, что надо принимать антикоагулянты?

— Очень важный вопрос. Антикоагулянты мы обязательно назначаем всем пациентам со среднетяжёлым и тяжёлым течением COVID‑19. Их приём действительно уменьшает риск развития тромбоэмболических осложнений, который у пациентов с COVID‑19 существенно повышен. В стационаре препаратами выбора являются прямые антикоагулянты.

— Как ваши коллеги переживали эпидемию?

— Трудно передать, насколько тяжело пришлось врачам и другим медицинским работникам на пике эпидемии, как высока была их психологическая нагрузка. Для них тогдашняя ситуация была сопряжена с угрозой жизни. Но так уж устроены медики — они спасают жизнь другим, рискуя своей.

Что принять для защиты?

— Недавно президент США Трамп в своём Твиттере признался, что для профилактики коронавируса принимает противомалярийный препарат гидроксихлорохин. Может, и нам не помешает?

— Я не знаю, принимает ли президент Трамп гидроксихлорохин по рекомендации врача или нет, поэтому не берусь комментировать. Но в целом делать это с профилактической целью бессмысленно. Не могу сказать, что гидроксихлорохин крайне вреден для сердца (хотя возможно влияние на проводимость миокарда). Препарат известен давно, обладает довольно выраженным противовоспалительным эффектом и на основании позитивных результатов небольших клинических исследований был включён в алгоритмы по лечению COVID‑19 как у нас в стране, так и за рубежом. Однако в связи с недавним появлением новых данных этот подход может быть пересмотрен.

— А что скажете про статины? Правда ли, что они облегчают течение COVID‑19?

— Действительно, есть публикации о том, что у людей, принимающих статины, реже отмечаются серьёзные осложнения COVID‑19. Но на сегодняшний день доказательная база целенаправленного приёма статинов при коронавирусной инфекции очень скудная. Хотя, конечно, статины, помимо своего прямого эффекта по снижению уровня «плохого» холестерина, имеют ещё целый ряд полезных свойств, в частности обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим. 

— Что тогда пить сердечникам, чтобы снизить риск заражения?

— Такой чудо-таблетки не существует. Единственный действенный способ уберечься от этой инфекции — максимально избегать контактов с другими людьми, а если это невозможно — соблюдать большую дистанцию, носить маску (например, в магазине, аптеке), часто мыть руки. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией необходимо строго следовать регулярно обновляемым противоэпидемическим рекомендациям.

Увеличение ACE2 при сосудистых заболеваниях

Повышенная уязвимость пожилых людей с сердечно-сосудистыми и сопутствующими заболеваниями перед COVID-19 может быть связана с ростом концентрации ACE2 (ангиотензинпревращающего фермента 2), который, как известно, увеличивается при сердечной недостаточности. (, , )

Физиологические, фармакологические и клинические исследования показали, что активация ренин-ангиотензиновой системы является ключевым медиатором прогрессирования сердечной недостаточности. Было обнаружено, что снижение ACE2 увеличивает риски сердечной недостаточности, а увеличение уровня ACE2 предотвращает тяжесть этого заболевания. ()

Положительная роль ACE2 при гипертонии, сердечной недостаточности, диабете 2 и 1 типа, ожирении. (источник)

АСЕ2 является не только ферментом, но и функциональным рецептором на поверхности клеток и высоко экспрессируется в сердце, мужских яичках, почках и легких, и проливается (переходит) в плазму крови. Кроме того ACE2 широко экспрессируется в кардиомиоцитах (клетках сердца), кардио-фибробластах и клетках коронарного эндотелия.

В некоторых исследованиях было высказано предположение, что ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) повышают концентрацию ACE2 в плазме крови, но эти предположения не подтверждаются значительным объемом исследований. ()

Рис. 1 Выражение гена ACE2 в различных органах тела (источник)Рис.2 Выражение гена ACE2 в различных органах тела.

Коронавирус SARS-Cov-2 использует рецептор ACE2 для заражения клеток

Проникновение коронавирусов в клетки зависит от связывания вирусных спайковых (S) белков с клеточными рецепторами и от S-белковой стимуляции (прайминга) протеазами клеток-хозяев.

Уже множество исследований показало, что коронавирус SARS-CoV-2, ответственный за развитие заболевания COVID-19, использует рецептор ACE2 и сериновую протеазу TMPRSS2 для S-протеинового праймера (стимулятора) для входа в клетки человека. Клетки организма без рецептора ACE2 не поражаются коронавирусом. А подавление (ингибирование) протеазы TMPRSS2 приводит к резкому снижению возможности SARS-CoV-2 к заражению. ()

Схема цикла репликации SARS-CoV-2: спайковый белок на вирионе связывается с ACE2, белком клеточной поверхности. TMPRSS2, фермент, помогает вириону войти Вирион высвобождает свою РНК некоторая РНК переводится в белки клеточной машиной Некоторые из этих белков образуют репликационный комплекс, чтобы сделать больше белков РНК , а РНК собираются в новый Вирион в Гольджи и освобождаются . (источник)Логично предположить, что увеличение количества рецепторов ACE2 на клетках способствует росту риска заражения и ухудшения течения заболевания COVID-19. Большое число ACE2 потенциально будет способствовать быстрому и массовому проникновению вирусов в ткани организма человека.

Уровень ACE2 повышен у мужчин

В исследовании BIOSTAT-CHF, изучающем индивидуальное лечение хронической сердечной недостаточности, участвовало 1485 мужчин и 537 женщин с сердечной недостаточностью из 11 европейских стран. Средний возраст у мужчин был 69 лет, а у женщин 74 года. ()

Участники эксперимента с более высокой концентрацией ACE2 чаще были мужчинами и чаще имели фибрилляцию предсердий, более высокую частоту сердечных сокращений и более низкое систолическое артериальное давление. Среди пациентов, не получавших лечения ингибиторами АПФ, преобладали мужчины, которые показывали самую высокую концентрацию ACE2 в крови.

Концентрация ACE2 была выше у мужчин, чем у женщин в 9 из 11 стран, но при использовании ингибиторов АПФ для лечения разница уровней ACE2 у мужчин и женщин сокращалась и была примерно одинаковой. В плазме крови уровень ACE2 у мужчин, не получавших лечение ингибиторами АПФ, составил 5,38 по сравнению с 5,09 у женщин.

Рецептор АСЕ2 широко распространен в тканях, включая клетки легкого – эпителий альвеол, эндотелий кровеносных сосудов, сердце, почки и семенник (мужские яички). Такое распространение ACE2 может частично объяснить более высокие концентрации белка ACE2 и то, почему COVID-19 будет чаще диагностироваться и более тяжело протекать у мужчин.

Существует повышенная восприимчивость пожилых людей с хроническими сопутствующими заболеваниями к коронавирусам SARS, и мужчины, как показывает статистика, особенно уязвимы к SARS-CoV-2 (COVID-19).() В частности, к таким людям можно отнести пожилых пациентов различными заболевания, включая сахарный диабет, гипертоническую болезнь, почечную недостаточность и ХОБЛ. При течении COVID-19 очень часто поражаются органы, ранее имеющие проблемы, сердце, легкие, почки и печень. ()

Различные заболевания (ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром и др.) снижают уровень ACE2 и увеличивают тяжесть ожирения сердца. (источник)

Исследования по COVID-19 показали, что пациенты с такими заболеваниями находятся в очень тяжелом состоянии. Таким образом, вполне может быть, что пациенты с различными заболеваниями почек имеют высокий уровень ASE2 в эндотелии сосудов, что и делает ACE2 маркером повреждения тканей всего тела, ведь кровеносные сосуды пронизывают все органы. Кроме того, у пациентов с сердечной недостаточностью повышается активность ACE2 в плазме крови. (, )

Список литературы

1. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen Y.M., Wang W., Song Z.G., et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020; 579(7798): 265-9. DOI: http://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3

2. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B., Zhang L., Zhang W., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020; 579(7798): 270-3. DOI: http://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

3. Morse J.S., Lalonde T., Xu S., Liu W.R. Learning from the past: possible urgent prevention and treatment options for severe acute respiratory infections caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020; 21(5): 730-8. DOI: http://doi.org/10.1002/cbic.202000047

4. Song W., Gui M., Wang X., Xiang Y. Cryo-EM structure of the SARS coronavirus spike glycoprotein in complex with its host cell receptor ACE2. PLoS Pathog. 2018; 14(8): e1007236. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007236

5. He J., Tao H., Yan Y., Huang S.Y., Xiao Y. Molecular Mechanism of Evolution and Human Infection with SARS-CoV-2. Viruses. 2020; 12(4): 428. DOI: http://doi.org/10.3390/v12040428

6. Banerjee A., Kulcsar K., Misra V., Frieman M., Mossman K. Bats and coronaviruses. Viruses. 2019; 11(1): 41. DOI: http://doi.org/10.3390/v11010041

7. Tipnis S.R., Hooper N.M., Hyde R., Karran E., Christie G., Turner A.J. A human homolog of angiotensinconverting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J. Biol. Chem. 2000; 275(43): 33238-43. DOI: http://doi.org/10.1074/jbc.M002615200

8. Lambert D.W., Yarski M., Warner F.J., Thornhill P., Parkin E.T., Smith A.I., et al. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severeacute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2). J. Biol. Chem. 2005; 280(34): 30113-9. DOI: http://doi.org/10.1074/jbc.M505111200

9. Hamming I., Cooper M.E., Haagmans B.L., Hooper N.M., Korstanje R., Osterhaus A.D., et al. The emerging role of ACE2 in physiology and disease. J. Pathol. 2007; 212(1): 1-11. DOI: http://doi.org/10.1002/path.2162

10. Li M.Y., Li L., Zhang Y., Wang X.S. Expression of the SARSCoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect. Dis. Poverty. 2020; 9(1): 45. DOI: http://doi.org/10.1186/s40249-020-00662-x

11. Li W., Moore M.J., Vasilieva N., Sui J., Wong S.K., Berne M.A., et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003; 426(6965): 450-4. DOI: http://doi.org/10.1007/s00018-004-4242-5

12. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395(10223): 497-506. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

13. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395(10223): 507-13. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

14. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., Lofy K.H., Wiesman J., Bruce H., et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N. Engl. J. Med. 2020; 382(10): 929-36. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

15. Yan T., Xiao R., Lin G. Angiotensin-converting enzyme 2 in severe acute respiratory syndrome coronavirus and SARS-CoV-2: A double-edged sword? FASEB J. 2020; 34(5): 6017-26. DOI: http://doi.org/10.1096/fj.202000782

16. Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 2005; 11(8): 875-9. DOI: http://doi.org/10.1038/nm1267

17. Ye M., Wysocki J., William J., Soler M.J., Cokic I., Batlle D. Glomerular localization and expression of Angiotensin-converting enzyme 2 and Angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17(11): 3067-75. DOI: http://doi.org/10.1681/ASN.2006050423

18. Xiao L., Sakagami H., Miwa N. ACE2: The key molecule for understanding the pathophysiology of severe and critical conditions of COVID-19: demon or angel? Viruses. 2020; 12(5): 491. DOI: http://doi.org/10.3390/v12050491

19. Rico-Mesa J.S., White A., Anderson A.S. Outcomes in patients with COVID-19 infection taking ACEI/ARB. Curr. Cardiol. Rep. 2020; 22(5): 31. DOI: http://doi.org/10.1007/s11886-020-01291-4

Риски заражения коронавирусом 2019-nCoV

Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) оказывает прямое влияние работу сердца и выражается преимущественно в сосудистых эндотелиальных клетках сердца и почек. Рецепторы к этому ферменту разбросаны по всему организму, но для вируса доступны в небольшой популяции альвеолярных клеток типа II (AT2) в легких. ()

КОРОНАВИРУС COVID-19 СВЯЗЫВАЕТСЯ С РЕЦЕПТОРОМ ACE2 И ЧЕРЕЗ НЕГО ЗАРАЖАЕТ КЛЕТКУ

Удивительно, но при изучении образцов тканей людей, зараженных коронавирусом, было выявлено, что у пациентов азиатского происхождения в легких находится очень много клеток – более чем в 5 раз, экспрессирующих рецептор ACE2, по сравнению с людьми других рас. Это делает коронавирус 2019-nCoV чрезвычайно заразным для жителей Азии. ()

Третиноин способен увеличить уровень ACE2

Известно, что третиноин (all-trans retinoic acid (ATRA)) или аллотранспортная ретиноевая кислота является лекарственным средством, используемым для лечения акне и острого промиелоцитарного лейкоза.

В опытах на крысах третиноин значительно увеличил уровень ACE2, особенно в тканях сердца и почек. () Поэтому стоит быть очень осторожными при приеме третиноина в случае риска заражения коронавирусами, что может привести к легкому заражению.

Мужской пол и более старший возраст

Как показала статистика из Китая, наибольший риск заболеть коронавирусной инфекцией есть у людей старше 60 лет. Риск существенно увеличивается, если есть хронические заболевания.

В тоже время риск смертельного исхода при заражении коронавирусом COVID-19 был у мужчин в возрасте от 48 до 56 лет. Вывод был сделан на основе 425 смертей в провинции Ухань. Мужчины составили около 70% от всех летальных случаев этой инфекции.

На сегодняшний день выдвинуты следующие версии такой избирательности вируса:

• Женщины всегда проявляют более сильную реакцию иммунной системы на вирусы по сравнению с мужчинами. Но это не касается половых инфекций.
• В Китае сильно распространено курение среди мужчин, которое подавляет местный иммунный ответ в легких и бронхах. А это, в свою очередь, дает коронавирусу возможность для быстрого размножения.
• Мужчины в Китае имеют больше контактов среди других людей, чем женщины, что увеличивает риски передачи вируса.
• Китайские женщины могли реже обращаться за медицинской помощью.
• Женщины в Китае редко имеют повышенный вес (ожирение), который снижает иммунную защиту организма.

Недавнее исследование (12.02.2020) китайских ученых показало, что количество рецепторов ACE2 в клетках легких у курильщиков (настоящих и бросивших курить) было существенно больше, чем у некурящих. () Это позволяет вирусам быстрее и активнее проникать через рецептор ACE2 в клетки, делая курильщиков наиболее удобной мишенью для заражения и увеличивая у них риски смертности.

Что такое коронавирус 2019-nCoV ?

Коронавирусы летучих мышей могут заражать и людей (которые потребляют их в пищу), вызывая острые респираторные синдромы. Самый известный случай – это эпидемия ОРВИ в 2002 году, вызванная коронавирусом SARSr-CoV. Вспышка заболевания была зафиксирована в китайской провинции Гуандун от вируса подсемейства коронавирусов – SARS (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus, SARS-CoV).

12-ого декабря 2019 появилась эпидемическая вспышка в городе Ухань (Китай) связанная с новым коронавирусом 2019-nCov. Его полный геном (извлеченный из пяти пациентов) показывает, что последовательность генома в 79,5% похожа на вирус SARSr-CoV. В феврале 2020 года болезнь, вызываемая этим коронавирусом, получила наименование COVID-19.

Ученые из Уханьского института вирусологии опубликовали статью 23 января 2020 года, где сообщили, что коронавирус 2019-nCoV имеет 96% совпадение генома с коронавирусом летучих мышей. Они также заявили, что nCoV-2019 использует тот же рецептор для входа в клетки, что и SARS-CoV 2002-2004 годов.  Ученые считают, что вирус соединяется с мембраной клетки-хозяина связываясь с ангиотензин-конвертирующим ферментом II (ангиотензинпревращающий фермент 2, ACE2). Это отличная новость с биомедицинской точки зрения, потому что облегчает разработку вакцин и будущих методов лечения нового коронавируса 2019-nCoV.

СТРОЕНИЕ И ГЕНОМ КОРОНАВИРУСОВ SARS-CoV И MERS-CoV

Исследование, опубликованное 24 января 2020 группой ученых из Университета Гонконга и Шэньчжэньской больницы в Шэньчжэне, изучило 6 пациентов 2019-nCoV. Они также определили, что вирус наиболее похож на коронавирус SARS, который обнаружен у китайских подковообразных летучих мышей.