Цитокиновый шторм — смертельная угроза при ковиде. симптомы и лечение

Что брадикининовая теория меняет в науке

Если раньше симптомы коронавируса рассматривались по отдельности, то брадикининовая теория предлагает модель, способную объяснить и связать воедино всю клиническую картину. Гипотеза поможет лучше понимать механизмы заболевания и расширить поиск эффективного лечения.

Джейкобсон и его команда уже вывели несколько рекомендаций, исходя из обнаруженных данных. Например, они считают, что полезным в терапии COVID-19 окажется витамин D, который участвует в работе РАС и может предотвратить брадикининовые бури в организме. Или препарат, способный предотвратить выработку гиалуроновой кислоты в легких – химекромон.

Другим направлением терапии может стать имитация «женского» коронавируса у мужчин с помощью тимбетазина. Пока что выводы ученых теоретические, и потребуются клинические испытания, чтобы оценить эффективность предложенного лечения. Однако если брадикининовая гипотеза подтвердится на практике, врачи смогут прогнозировать течение болезни и получат реальные лекарства, воздействующие на РАС, а значит терапия коронавируса станет более понятной и простой.

Источники

A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm. Режим доступа: https://elifesciences.org/

Двойной шторм

Многоплановость и разнообразие клинических проявлений COVID-19 оказались серьезным вызовом для врачей.

«Мы готовились к пневмонии, а оказалось, что это не совсем пневмония, а тяжелые изменения со стороны внутренних органов: сердца, головного мозга, нервной системы», – сказал Евгений Шляхто, генеральный директор НМИЦ им. В.А. Алмазова, президент Российского кардиологического общества, в ходе онлайн-заседания Научного совета РАН «Науки о жизни».

На первом этапе коронавирус атакует нейроэпителий («обонятельная выстилка») полости носа. Плотность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), используя который SARS-CoV-2 проникает в клетки, здесь выше в 700 раз, чем в остальных клетках, напомнил Александр Чучалин, президент Российского респираторного общества, завкафедрой госпитальной терапии Национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.

В результате коронавирус становится причиной нейровоспалительного процесса, и человек на какое-то время теряет обоняние или вкус.

После пяти-семи дней паразитирования коронавирусов в слизистой оболочке верхних дыхательных путей может наступить их экспоненциальный рост и процесс вирусемии (распространение инфекции через кровоток по всему организму).

Следующим местом концентрации коронавирусов становятся альвеоциты II типа (клетки, выстилающие эпителий легочных альвеол, проще говоря, пузырьков). Поверхность этих клеток также обогащена АПФ.

В первый же критический день течения болезни в организме образуются миллиарды мертвых клеток. Включается защитная реакция, которую раньше называли цитокиновым штормом, но на самом деле это брадикининовый шторм, отметил Александр Чучалин.

Справка
Цитокиновым штормом называют ситуацию, когда клетки иммунной системы производят слишком много сигнальных молекул-цитокинов, в результате развивается сильное воспаление, которое вредит не только коронавирусу, но и человеку. Но недавнее исследование показало, что при тяжелой форме COVID-19 цитокинов образуется меньше, чем при других инфекциях.
Возникла другая гипотеза. Возможно, сильное воспаление при коронавирусной инфекции вызвано высоким уровнем брадикинина, вырабатываемого зараженными клетками. Брадикининовый шторм объяснял бы образование тромбов, отеки и скапливание жидкости в легких, некоторые неврологические симптомы и другие характерные черты COVID-19, пишет ТАСС.

После атаки на клетки легочного эпителия коронавирус поражает эндотелий (пласт клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов) капилляров и вен. Под микроскопом пострадавший от SARS-CoV-2 эндотелий напоминает ткань, изъеденную молью, сказал Александр Чучалин.

Затем может начаться формирование таких осложнений, как системный васкулит (заболевание, в основе которого лежит воспаление сосудов), отек легких и др.

У пожилых людей бывают особые проявления COVID-19.

«Многие считают, что в список симптомов коронавирусной инфекции нужно ввести гериатрический делирий, или острое нарушение когнитивной функции», – сообщила Ольга Ткачева, главный гериатр Минздрава России, завкафедрой болезней старения Национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова.

Цитокиновый шторм в коронавирус – что скрывается за термином, его патогенез

Цитокиновый шторм при коронавирусе COVID-19 – это неконтролируемый выброс цитокинов, то есть молекул, уничтожающих вирусы при помощи реакции воспаления. Если их продукция выше в сотни раз, то начинается разрушение собственных клеток, а в месте «шторма» возникает сильный отек.

Иммунитет при этом полностью теряет способность делить белки на свои и чужие, атакует все подряд. В первую очередь под разрушение попадают белые клетки крови – нейтрофилы, они при распаде выделяют ферменты, повреждающие эритроциты и тромбоциты. Так возникают кровотечения и закупорки сосудов тромбами. 

Выделяющиеся активные вещества провоцируют падение давления и пропотевание жидкой части крови в ткани. Поэтому при коронавирусной инфекции развивается обширный легочной отек, лишающий способности поглощать кислород из воздуха. На фоне кислородного голодания падает сократительная функция сердца. Нарушение работы легких, сердца, почек и печени называется полиорганной недостаточностью, ее результатом бывает смертельный исход.

Цитокиновый шторм встречается не только при коронавирусе, он сопровождает другие инфекционные болезни (например, цитомегаловирус, стрептококковую, птичий грипп). Похожие реакции бывают при пересадке органов, стимуляции иммунитета и аутоиммунных болезнях, заражении крови, обширных операциях, обильном маточном кровотечении в родах. 

 На какой день начинается

Чаще всего цитокиновый шторм появляется через 8-10 дней после возникновения первых симптомов. Он отражает период разгара болезни и ее тяжелое течение. Нередко перед его развитием отмечается временное улучшение.

Симптомы

Основные симптомы чрезмерного выброса цитокинов:

• температура от 39 градусов;
• резкая слабость, вялость;
• сильная мышечная боль;
• затуманенное сознание;
• ощущение сдавления в грудной клетке;
• падение артериального давления – головокружение, потемнение в глазах.

Возможно появление сыпи на конечностях, отечность и боль шеи, повышенная возбудимость, судорожные подергивания мышц, увеличение печени и селезенки.

Как выявляют

Для того, чтобы выявить цитокиновый шторм, применяется анализ крови, в котором могут быть такие изменения:

• снижение лимфоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов;
• резкое падение гемоглобина, эритроцитов;
• повышение ферритина, С-реактивного белка, Д-димера, интерлейкинов.

Эти показатели анализируют вместе с томографией легких, которая показывает обширную пневмонию.

Проявления

Согласно медицинским наблюдениям, при COVID-19 (КОВИД-19) развитие гиперцитокинемии приходится на 7-10 день после появления первых признаков заражения вирусом. При несвоевременной терапии в начале прогрессируют специфические симптомы тяжелой формы коронавирусной инфекции:

• цефалгия (головная боль);
• фебрильная температура (до 39℃) с возможным повышением до пиретических значений (39-41℃);
• интенсивная миалгия (мышечная боль);
• сильная слабость.

Затем присоединяются расстройства желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота). Падает артериальное давление, увеличивается частота сердечных сокращений. Пациенты жалуются на изнурительный сухой кашель, боли за грудиной и между лопатками, сдавленность в грудной клетке. Из-за повышенной проницаемости стенок сосудов жидкость скапливается в подкожно-жировой клетчатке, возникает отек в области шеи.

Далее развивается симптоматика дыхательной и сердечной недостаточности:

• вертиго (головокружение);
• диспноэ (одышка) и тахипноэ (затрудненное, быстрое дыхание);
• дезориентация, спутанность сознания, нарушение зрительного восприятия и речи;
• быстрые, ритмичные сокращения мышечных волокон ног и рук;
• психоэмоциональная неадекватность (тревожность, агрессивность), галлюцинации.

Уменьшается объем мочеиспускания. В некоторых случаях отмечается кожная реакция в виде сыпи.

Цитокиновый шторм: профилактика

На данный момент полномасштабных исследований, относительно профилактики коронавируса препаратами, содержащими интерферон, не проводилось.

Цитокиновый шторм, профилактика:

• Однако врачи считают, что введение интерферона на ранних стадиях covid-19 может затормозить развитие болезни, и станет причиной легкого течения недуга.
• Именно поэтому с целью профилактики рекомендовано использовать капли и спреи, содержащие Интерферон. Среди них стоит выделить препараты: Лаферобион, Генферон, Виферон.
• Они содержат человеческий интерферон, который разрушает РНК-вируса, и препятствует его проникновению внутрь организма. На поздних стадиях, при тяжелом течении covid-19, вводить Интерферон в виде капель или инъекций нельзя, так как это провоцирует иммунную систему на выработку еще большего количества цитокинов, которые провоцируют бурю.

Лабораторные исследования

Прочитайте по теме:

• Какие бывают сиропы Гербион от кашля?
• АЦЦ ЛОНГ от кашля: инструкция
• Почему возникает кашель при глубоком вдохе у курящих, при простуде?
• Средства от кашля недорогие, но эффективные
• Почему у меня много мокроты?

Многие спортсмены, чтобы приобрести хорошую физическую форму, нарастить мышечную массу, принимают огромное количество средств, которые блокируют определенные рецепторы в организме. Что часто становится причиной выработки огромного количества цитокинов, в результате чего наблюдается буря. 

Симптомы

Как проявляется цитокиновый шторм? По сути это — клиника острой дыхательной недостаточности. На какой день она разовьется от начала ковидной пневмонии и разовьется ли вообще, зависит от индивидуальных особенностей организма, сопутствующих патологий, принимаемых препаратов.

Чаще это 8-14 сутки от начала клиники. У больных бронхиальной астмой на поддерживающей терапии ингаляционными глюкокортикоидами такой вариант ковида встречается статистически реже. Молодые здоровые мужчины страдают от него чаще.

Характерные проявления:

• учащение дыхания >30-40,
• ощущение нехватки воздуха, невозможности полноценного вдоха,
• шумное дыхание с участием вспомогательных мышц грудной клетки,
• вынужденное положение сидя с опорой на руки,
• синюшность кожи,
• возбуждение, сменяющееся затем заторможенностью или потерей сознания.

У детей аналогом цитокинового шторма взрослых является мультисистемный воспалительный синдром (см. симптомы ковида у ребенка).

Что влияет на смертность от коронавируса?

Со слов главного разработчика данного калькулятора Петра Бандоша:

Вроде не звучит как открытие, но нужно понимать, что хроническим бывает и насморк. Ещё бывает хроническая тяга к знаниям, но это, увы, не лечится. Здесь поможет только одно единственное средство — .

Так что калькулятор польских учёных — вещь полезная. Она позволяет, используя данные предыдущих статистик, маякнуть вам, что вы в опасности и, может быть, пора сделать тест или ограничить активность вне дома до максимального минимума. Особенно это актуально для тех, кто боится делать какие-либо анализы из-за «опасности» быть госпитализированным. Предупреждён, значит, вооружён.

Почему в статистике важен пол? На это этот вопрос хорошо даёт ответ глава Минздрава России и кандидат медицинских наук Михаил Мурашко:

Нечто подобное заявил и испанский нейробиолог Диего Редолар, но по его мнению, причина этого может крыться в том, что мужчины чаще курят.

Причины и симптомы цитокинового шторма

Причинами  цитокинового шторма могут быть:

• Тяжело протекающие вирусные и бактериальные инфекции;
• Трансплантация органов;
• Экстракорпоральное оплодотворение (в большей степени угрожает плоду);
• Онкологические заболевания в терминальной стадии;
• Серьезная травма, шоковое состояние;
• Крайне редко: острый панкреатит с панкреонекрозом, печеночная энцефалопатия, тяжелые формы бронхиальной астмы.

Что касается симптомов, то цитокиновый шторм может быть тяжело различить на фоне исходного заболевания из-за схожести протекаемых процессов. Из клинических особенностей могут присутствовать:

• Лихорадка с постоянной температурой;
• Спленомегалия (увеличение селезенки);
• Гепатомегалия (увеличение печени) с нарушением работы печени;
• Лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов) — особенно заметный симптом, характеризующийся распуханием в области шеи;
• Коагулопатия (нарушение свертываемости крови);
• Цитопения (недостаток кровяных клеток);
• Кожная сыпь;
• Различные неврологические симптомы.

Увеличение лимфатических узлов. Фото — Википедия

Кто в группе риска, чаще ли при диабете случается цитокиновый шторм при коронавирусе

Установлено, что при сахарном диабете цитокиновый шторм протекает тяжелее, так как у больных с высокой глюкозой в крови есть склонность к системной (общей) воспалительной реакции, а инфекции часто имеют множество осложнений.

В больнице Уханя (Китай) были взяты образцы крови у 119 пациентов, страдавших от пневмонии, когда еще не было известно о пандемии. В них определяли одновременно цитокины и глюкозы. Было установлено, что повышенные уровни были одновременно.

Также цитокиновый шторм чаще возникают у людей с низким иммунитетом

Причем важно учитывать, что в норме остановить образование цитокинов должна тормозящая активность Т-клеток (супрессоров). Именно они в низком количестве содержатся в крови у пожилых

Такая же парадоксальная реакция есть и у профессиональных спортсменов, потому что много белков идет на поддержание мышечной массы. Поэтому иногда слишком тяжелое течение инфекции бывает у молодых и здоровых людей

Важно учитывать, что неадекватный иммунный ответ может вызывать неоправданное применение иммуностимуляторов, пищевых добавок и самолечение инфекционных болезней

Цитокиновый шторм осложняет течение коронавируса при чрезмерно активной реакции иммунной системы. Проявляется в виде отека легких, при отсутствии своевременного выявления и лечения приводит к смерти.

“Девять волн” цитокинового шторма

Цитокиновый шторм еще называют взрывом и бурей. Все эти названия отображают суть реакции. Она очень сильная и опасная для жизни. Олег Назар описал «девять волн» цитокинового шторма.

1-й вал. Резко поднимается температура. Значит, иммунная система активизировалась.

2-й вал. Повышается содержание провоспалительных цитокинов. Это вещества, усиливающие воспаление.

3-й вал. Из-за этого иммунная система теряет специфичность. Объяснить это можно с помощью метафоры. Если представить иммунитет в образе сторожевого пса, то при адекватной реакции организма он по команде «фас», которую отдает головной мозг, кусает прицельно какой-то один объект. Например, «агентов» коронавируса. При потере специфичности он «набрасывается» на все подряд, не разбирая, кто свой, кто — чужой. То есть иммунная система активируется и против инфекции, и против собственных тканей. Это называется поликлональная активация клеток иммунной системы.

4-й вал. В итоге разрушаются клетки неспецифического звена — нейтрофилы, высвобождается содержимое их гранул — протеолитические ферменты.

 5-й вал. Ферменты вызывают разрушение эритроцитов и тромбоцитов. Из-за этого начинаются тромбозы, кровотечения.

6-й вал. Ферменты также вызывают активацию системы комплемента. Это группа белков, которые участвуют в защите против инфекций.

7-й вал.  При их чрезмерной стимуляции запускается механизм, при котором падает артериальное давление, расширяются сосуды, из них выходит плазма.

8-й вал. В результате этого процесса в частности и возникает отек легких, характерный для тяжелой формы протекания коронавируса.

9-й вал. Развивается сердечно-легочная недостаточность. Наступает состояние, похожее на инфаркт. Высок риск летального исхода.

Польза витамина D

Действие витамина D обеспечивает нормальный рост и развитие костей, помогает организму восстанавливать защитные оболочки и препятствует росту раковых и клеток. Витамин D укрепляет иммунитет и контролирует его, препятствуя гиперцитокинемии.

Данное открытие объясняет низкий уровень смертности среди детей. У них не ещё отсутствует как таковой приобретенный иммунитет, точнее не особо сформировался, в отличие от взрослых, для которых сбой «цитокинового шторма» блокирует работу врожденного иммунитета и приводит к смерти. Если вы дочитали до этого момента и решили наесться витамина D до отвала, то учёные предупреждают: всё хорошо в меру, передоз витаминов принесёт больше вреда, чем пользы.

Ликвидация цитокинового шторма

Остановить неадекватные реакции иммунитета и лечить с цитокиновым штормом пациента можно только в условиях стационара. При угрозе развития ОДН больного подключают к аппарату ИВЛ. Экстренная помощь базируется на применении препаратов молекулярно-таргетной терапии, ингибирующих пролиферацию цитокинов:

• Тоцилизумаб, Сарилумаб на основе моноклональных антител к активным интерлейкинам;
• Барицитиниб, Тофацитиниб из группы селективных иммунодепрессантов, блокирующих тирозинкиназу человек (янус-киназ).

Лечение «штормового» состояния дополняют инъекциями иммуноглобулинов и Метилпреднизолона (синтетического глюкокортикоида). Также используют:

• витаминно-минеральные комплексы;
• антибактериальные и противовирусные препараты;
• вазопрессоры;
• кардиологические лекарства;
• антикоагулянты.

В отдельных случаях показано переливание плазмы.

Витамин D и коронавирус

Исследование американских ученых из Северо-Западного университета в Иллинойсе и британских ученых из Фонда больницы королевы Елизаветы и Университета Восточной Англии сконцентрировало своё внимание на витамине D. Как заявляют учёные, грамотный подход к контролю витамина D уменьшит в два раза число смертей среди зараженных коронавирусом

У витамина D есть много полезных свойств

При этом важное уточнение врачей заключается в том, что витамин D не защитит от заражения, он лишь уменьшит смертность в случае обнаружения у пациента коронавируса, что в условиях пандемии является важным аспектом. Статистика создавалась на основе больных в Италии, Испании и Великобритании

Вне зависимости от возраста, число заражённых с пониженным уровнем витамина D существенен, что даёт основания выдвинуть гипотезу.

Мужчины погибают чаще

Вероятность инфицирования коронавирусом одинакова для всех. Но риск умереть от COVID-19 не одинаков для людей разного возраста, пола и состояния здоровья.

«Если у людей младше 50 лет смертность от коронавирусной инфекции составляет доли процента, то у людей старше 80 лет эти цифры могут достигать 27-30%. Я бы еще такую цифру привела: удвоение риска смерти с увеличением возраста на каждые 7,5 лет», – сказала Ольга Ткачева.

Опасность летального исхода связана не с «паспортным», а с биологическим возрастом человека. Гериатры умеют его определять с помощью комплексной оценки.

Мужчины погибают от коронавирусной инфекции чаще, чем женщины, продолжила Ольга Ткачева. Уже проводились исследования, касающиеся особенностей иммунной системы мужчин, времени их биологического старения и т.п., но стопроцентного объяснения феномену пока никто не дал, сказала она.

Ожирение в девять раз увеличивает риск летального исхода при заражении коронавирусом, сообщил Евгений Шляхто.

Сердечно-сосудистые заболевания приводят к тяжелому течению COVID-19 и встречаются у каждого третьего пациента, госпитализированного с коронавирусной инфекцией. А риск смерти они увеличивают примерно в 12 раз, сказал Сергей Бойцов.

В первую очередь речь идет об ишемической болезни сердца. Артериальная гипертония и цереброваскулярная болезнь тоже, вероятно, увеличивают риск тяжелого течения коронавирусной инфекции, но эта тема еще изучается.

Дефицит витамина D в организме как причину неблагоприятного развития заболевания упомянул Евгений Шляхто. (Больше всего витамина D содержится в рыбьем жире, таких продуктах как печень трески, жирная сельдь, скумбрия, желтки яиц).

Лечение цитокинового шторма

Естественно, лечение цитокинового шторма происходит в клинике, в условиях реанимации. Но даже там добиться излечения пациента очень непросто — ключевое значение играет своевременность госпитализации.

Профессор МГМСУ имени Евдокимова Андрей Малявин отметил, что лучший способ вовремя забить тревогу при коронавирусе — регулярно измерять уровень сатурации крови. Для этого используется специальный прибор — пульсоксиметр. По словам ученого, если аппарат показывает меньше 95% — это основание для госпитализации.

В целом, поскольку цитокиновый шторм порождается избыточной иммунной реакцией, основным способом его лечения является подавление этой реакции, иммуносупрессия. В случае коронавируса была доказана эффективность применения для лечения тяжелобольных дексаметазона. Это лекарство даже упомянуто в методических рекомендациях Минздрава РФ:

«Результаты показали, что дексаметазон в низких дозах играет положительную роль в лечении тяжелых форм COVID-19: пероральный (в таблетках) или внутривенный дексаметазон снизил 28-дневную смертность среди госпитализированных пациентов по сравнению с обычным лечением.

Не рекомендовано использовать ГК (глюкокортикостероиды, в том числе и дексаметазон) для профилактики или лечения COVID-19 от легкой до умеренной степени (т.е. у пациентов, не получающих кислород). ГК назначаются только пациентам с признаками цитокинового шторма».

Помимо применения препаратов, подавляющих избыточную иммунную реакцию, применяют поддерживающее лечение и, конечно, борются с первичным заболеванием.

Почему назначают антибиотики и противомалярийные средства

На сегодня не зарегистрирован ни один препарат, который бы специфически действовал на SARS-CoV-2019, а в официальных рекомендациях на первом месте — поддерживающие меры. Они включают поддержку гемодинамики (сосудосуживающие средства в случае, если давление сильно падает) и дыхания (дополнительный кислород и разные виды искусственной вентиляции лёгких).

Хлорохин и гидроксихлорохин, ремдесивир, азитромицин, о которых сейчас много говорят, пока не рекомендовано применять за пределами клинических исследований — возможно, они эффективны, но это ещё не доказано. Антибиотик азитромицин может обладать противовирусным и противовоспалительным эффектами, а хлорохин — подавлять внедрение вируса в клетки, мешать его связыванию с рецепторами и снижать уровни цитокинов (веществ, усиливающих воспаление). Эти механизмы действуют в условиях лаборатории, но насколько они эффективны у пациентов с COVID-19, ещё предстоит понять. Противовирусные средства (те, что обычно применяют против ВИЧ-инфекции) в теории могут ингибировать какой-то из белков нового коронавируса, не давая ему нормально функционировать, — правда, пока результаты особо не вдохновляют.

Одновременно идут исследования иммунотерапевтических средств — от плазмы переболевших COVID-19 до различных антител, которые изучаются или уже зарегистрированы для лечения лейкозов, лимфомы, ревматоидного артрита. Эти препараты с названиями, оканчивающимися на -маб (от английского mAb, monoclonal antibody, то есть моноклональное антитело), обычно действуют на определённую мишень среди тех самых цитокинов, вызывающих воспалительный каскад. Одно или несколько из этих лекарств, возможно, помогут спасать жизни наиболее тяжёлых пациентов.

Фотографии: Ekaterina — stock.adobe.com, Iryna — stock.adobe.com

Лабораторные показатели

В анализах крови цитокиновому шторму будут соответствовать:

• лейкоциты ниже 3*10 9 г/л,
• лимфоциты < 1*10 9 г/л,
• снижение базофилов, эозинофилов, моноцитов,
• интерлейкин-6 >40 пг/мл,
• С-реактивный белок > 75 мг/мл,
• увеличение D-димера в 4 и более раз,
• увеличение ферритина > 500 нг/мл,
• укорочение АЧТВ,
• значительное увеличение фибриногена,
• нарастание АлАТ, АсАТ, ЛДГ.

Сколько длится такой сбой, зависит от успешности терапии. При развитии острого респираторного дистрес-синдрома каждые 2-3 суток до получения стойких стабильных уровней необходимо контролировать D-димер, ферритин, фибриноген, СРБ, ЛДГ.