Каталаза против коронавируса

Протокол лечения сепсиса доктора Марика может быть хорошим вариантом

Время покажет, каковы будут результаты этого исследования в больнице Чжуннань. Скорее всего, витамин С принесет некоторую пользу, хотя протокол лечения сепсиса доктора Пола Марика может быть даже лучшим вариантом.

Одно предварительное ретроспективное исследование до и после показало, что введение пациентам 200 мг тиамина каждые 12 часов, 1500 мг аскорбиновой кислоты (витамина С) каждые шесть часов и 50 мг гидрокортизона каждые шесть часов в течение двух дней снизило смертность с 40% до 8,5%.

Исследование, опубликованное в сети 9 января 2020 года, показало, что протокол Марика для сепсиса также снизил смертность среди детей. Исследование было выполнено в детской больнице Энн и Роберта Э. Лури в Чикаго, и, как отмечает Science Daily, предварительные данные этого исследования «подтверждают многообещающие результаты, наблюдаемые у взрослых».

В период с января 2014 года по февраль 2019 года 557 детей с септическим шоком соответствовали критериям для включения в исследование. Сорок три человека получали протокол Марика по витамину C-B1-гидрокортизону, 181 человек получал терапию только гидрокортизоном и 333 не получали ни одного из этих методов лечения. 43 пациентам, получавшим лечение витамином С, подобрали аналогичных по клиническому статусу пациентов из контрольной группы без лечения и пациентов, получавших только гидрокортизон.

Через 30 дней контрольная группа и группы, принимавшие только гидрокортизон, имели уровень смертности 28%, в то время как в группе лечения уровень смертности составлял всего 9%. Через 90 дней умерло 35% людей из контрольной группы и 33% тех, кто получал только гидрокортизон, по сравнению с 14% в группе лечения.

Пре-, про- и споребиотики могут быть полезны против превотеллы

И последнее, но не менее важное: если присутствие бактерий Prevotella в COVID-19 подтвердится, то пребиотики, пробиотики и споребиотики могут оказаться весьма полезными. Ряд исследований показал, что пробиотики штамма Bifidobacterium bifidum могут помочь снизить уровень Prevotella, тогда как штаммы Lactobacillus имеют тенденцию к ее увеличению

пробиотики на основе спор состоят из клеточной стенки спор бацилл, защитной оболочки вокруг ДНК и рабочего механизма этой ДНК, а не целой живой бактерии.

Было показано, что споры бацилл резко повышают иммунную толерантность, а это значит, что они помогают восстанавливать повреждения кишечного барьера. Поскольку они не «живые», они также не подвержены влиянию антибиотиков.

Бациллы очень эффективно модулируют цитокины: противовоспалительные активируются, а воспалительные подавляются, тем самым восстанавливая баланс между ними.

Исследования также показали, что споребиотики в значительной степени увеличивают размножение ацидофильных, бифидусных и других микробов в кишечнике с помощью электромагнитных сообщений, которые они посылают. Это совершенно уникально. Когда вы принимаете обычные пробиотики, они в первую очередь заботятся о себе. Споры Bacillus, с другой стороны, действительно усиливают действие многих других полезных микробов.

Споры Bacillus также создают 24 различных вещества, которые обладают сильными антимикробными свойствами. Однако они не убивают без разбора, как это делают антибиотики. Они особенно нацелены на подавление патогенов, которые вносят ценный вклад в процесс.

Поскольку COVID-19 продолжает захватывать территории, принятие мер по укреплению иммунной системы было бы разумной стратегией, поскольку сильная иммунная система — ваша защита № 1 против всех типов инфекций, как вирусных, так и бактериальных, и нутрицевтики, обсуждаемые в этой статье могут помочь вам в этом.

«Если учителя хотят дожить до следующего учебного года, то лучше сделать прививку»

— Что вы можете нам рассказать про вакцину? У нас тут в Татарстане учителя боятся, что будут ее делать насильно.

— Тут все просто. Если учителя хотят дожить до следующего учебного года, то лучше сделать прививку. Дело в том, что топливо для очень многих эпидемий — дети. И коронавируса это тоже касается. Дети им заболевают, крайне редко попадают в больницу, зато являются носителями вируса. А где больше всего детей? В школе. А кто в основном работает в школе? Не знаю, как у вас, а в нашем городе средний возраст школьного учителя 50 лет. То есть это уже сразу группа риска. Плюс у школьных работников уже могут быть накоплены и сердечно-сосудистые заболевания, и патология дыхательной системы, плюс стресс — в общем, школа здоровье не улучшает. И эпидобстановку тоже.

Поэтому если учителям предложат привиться, я б на их месте все-таки это сделал. Ведь учителя и врачи — в зоне особенного риска.

— Но в народе боятся, что вакцина еще недоисследованная, недоработанная и ужасно страшная.

— Вопросы к вакцинам, естественно, возникают. Но надо понимать, что во всем мире не стали изобретать велосипед. Взяли старый и навесили на него новые руль и педали. Вакцина института Гамалеи делается на чистом аденовирусе, они в медицине используются больше 50 лет, на них делают многие вакцины. Мы знаем этот инструмент и знаем: максимум, что он дает в плане побочек — это один день температуры и, может быть, местные реакции (покраснение в месте введения). Не будет никаких дополнительных побочек.

Фото: Максим Платонов

— А эффективность?

— Именно для этого проводятся клинические исследования. Первоначальная фаза показала хорошие результаты.

— Антитела вырабатываются в нужных количествах?

— Вырабатываются, да. А про нужные количества — в мире никто не знает, сколько нужно. Поэтому сравнивают исключительно с тем количеством антител, которое есть у переболевших. Иммунный ответ у всех добровольцев (их было 78 человек на первой и второй фазах клинических исследований) оказался положительным: в ответ на вакцину выработалось либо не меньше, либо больше антител, чем образовались в организме у людей, перенесших ковид. И это для первой фазы исследования — более чем нормальный результат.

Исследования гамалеевцы проводят как положено — будет и рандомизация, и двойное ослепление выборки: никто из 40 тысяч человек не будет знать, препарат ему ввели или плацебо, и их врачи тоже этого знать не будут. И это уже будет массовым качественным исследованием. После этого мы сможем сказать, какой процент защиты дает эта вакцина.

— Один из ученых Казанского университета критиковал гамалеевскую вакцину за то, что в ней используется аденовирус, иммунитет к которому у человека может уже присутствовать — а стало быть, вакцина может и не сработать.

— Абсолютно верная критика, но эта вакцина состоит из двух компонентов. Первый — аденовирус пятого типа — достаточно распространенный, и иммунитет к нему есть примерно у 30% населения. Так что прежде чем он «развернет деятельность», его действительно может убить иммунитет. Поэтому через 21 день после первой инъекции надо прийти за второй дозой — она содержит редкий аденовирус 26 типа. Так что «Спутник» — двухвекторная вакцина, в которой предусмотрена описанная вами опасность.

Я, кстати, записался добровольцем на третью фазу исследований. Уже прошел все необходимые исследования и получил первую инъекцию вакцины (75% вероятности) или плацебо (25% вероятности). Немного поболело место укола, больше никаких побочных эффектов не наблюдалось. Через три недели будет вторая доза.

Гипотеза бактериофага

Бактериофаги — вирусы, которые заражают и размножаются внутри бактерий как паразиты, — были вовлечены «в развитие и поддержание, по крайней мере, некоторых патологий, в том числе связанных с неправильным фолдингом белка», согласно одной из публикаций 2018 года, в которой далее отмечается:

В статье, опубликованной в феврале 2020 года, Сандип Чакраборти, основной член группы биоинформатики в Калифорнийском университете в Дэвисе, отмечает, что Prevotella «присутствует (иногда в огромных количествах) у пациентов из двух исследований в Китае и одного в Гонконге».

Далее он цитирует данные по секвенированию РНК в Ухане в Китае, опубликованные 25 января 2020 года, которые показывают «миллионы показаний белков Prevotella» среди нескольких тысяч вирусов COVID-19. Тем не менее, исследователи не упоминают Prevotella в своей статье. Prevotella были также обнаружены у шести пациентов с COVID-19 из той же семьи в Гонконге.

Хотя это соединение нуждается в дальнейшей проверке и подтверждении, это интересная находка, которая может быть значимой, если она верна. С точки зрения лечения это может указывать на то, что антибиотики могут быть полезны, а для профилактики пробиотики, пребиотики и / или споребиотики могут играть важную роль.

Мы еще многого не знаем о COVID-19, и, если он действительно сбежал из центра УББ-4 города Ухань, они не сообщают о нем никаких подробностей, которые могли бы помочь медицинским работникам составить эффективный план лечения.

В то время как лечение витамином С является одним из направлений расследования, а использование масок для лица медицинского уровня — это путь, по которому многие пошли, чтобы избежать инфекции, принятие мер по улучшению работы иммунной системы, вероятно, является одной из самых важных стратегий профилактики. Я рассмотрю некоторые из этих стратегий ниже.

«Мы живем во время войны»

— Наша вакцина действительно одна из первых в мире?

— В мире разрешены для применения (с разными ограничениями) уже пять вакцин от коронавируса. Только одна наша, остальные китайские. Они очень разные. Есть среди них инактивированная (с мертвым вирусом), есть у китайцев и вакцина на аденовирусе (на том же 5 типе), и так далее. И тестируется еще одна вакцина — так называемая оксфордская. Так вот, ее задача для третьей фазы — примерно 50%-ная защита. То есть, если разница в получении иммунитета между контрольной и опытной группами будет всего лишь 50%, они решат, что этого вполне достаточно, и их это вполне удовлетворит. И эту вакцину тоже зарегистрируют как эффективную!

Фото: coronavirus-control.ru

— А хватит вакцин на всех?

— Нужно учитывать, что мы живем во время войны, просто наш враг — коронавирус. Поэтому врачи и контролирующие органы по всему миру в борьбе с этим врагом используют все, что есть под рукой, упрощают процедуру регистрации и исследований. И нам никто вакцину не продаст, пока своих не обеспечат. Так что все страны в первую очередь нацелены на своих граждан.

Так что неудивительно, что у нас сразу несколько вакцин разрабатывается — скажем, в октябре будет зарегистрирована вакцина ГНЦ «Вектор». Они, кстати, тоже ничего не изобретают с нуля — просто взяли свою старую разработку по Эболе и приспособили ее к коронавирусу. Гамалеевцы тоже так же поступили, кстати — это у них вообще третья, коронавирусная итерация на аденовирусе. А до нее были разработки вакцины против Эболы и против ближневосточного респираторного синдрома (MERS) на этой же основе. И третья вакцина, которая в России на подходе, — ее разработал ФНЦ им. Чумакова, один из ведущих наших институтов по иммунобиологическим препаратам. У них будет цельновирионная инактивированная вакцина — в ней там цельный, но мертвый вирус.

Так что вакцин будет много, а не одна. Выбор будет. И я думаю, что если люди строят планы на ближайшие десятки лет, стоит посмотреть в их сторону.

«Это не просто ОРВИ — это системное заболевание»

— Сейчас медики знают о ковиде уже достаточно много. Изменяются и протоколы лечения. Расскажите, пожалуйста, есть что-то еще, кроме арбидола, что вызывает в этих рекомендациях вопросы?

— К счастью, оттуда исчезло подавляющее большинство препаратов с недоказанной эффективностью. Если мы, к примеру, посмотрим российские рекомендации первых итераций, то там был абсолютный трэш, включая разнообразную гомеопатию. За это время многое изменилось в лучшую сторону. Теперь из неработающего там остались арбидол, интерферон-альфа и фавипиравир. Еще остался гидроксихлорохин — правда, его рекомендовано применять с массой оговорок. Вот еще б его оттуда изгнать — было бы совсем хорошо.

Гидроксихлорохин, кстати, попал в протоколы коронавирусной терапии совершенно случайно, благодаря политикам — вернее, лично Дональду Трампу, который сделал весомый вклад в его продвижение, заявив, что сам его принимает и всем рекомендует. А ведь там та же история, что и с фавипиравиром: нет фактов, подтверждающих эффективность, зато есть побочные эффекты.

Фото: indianexpress.com

— А что про эту болезнь мы сейчас поняли нового, и как это помогает ее лечить?

— Мы наконец поняли, что это не просто ОРВИ. Это системное заболевание, которое поражает в основном мелкие сосуды, расположенные в любых органах — страдают не только легкие, но и печень, и почки, и мозг, и все.

Поэтому, когда мы сейчас стали применять системную терапию антикоагулянтами, это внесло правильную струю в антикоронавирусную стратегию, и много жизней удалось спасти благодаря этому пониманию. Это первое.

И второе: мы стали понимать, что это — системное воспаление, системная воспалительная реакция. Иногда коронавирус даже ухитряется использовать наш иммунитет против нас же самих.

У некоторых людей есть особенность — задержка интерферонового ответа. И коронавирус отлично этим пользуется. Он может провоцировать развитие патологических иммунных реакций. И против гипериммунного ответа у нас тоже давно есть лекарство — дексаметазон и другие кортикостероиды, которые после проведения специальных исследований показали воспроизводимый эффект. Везде эти препараты показывали себя хорошо, изменялись показатели в лучшую сторону. Причем это были объективно измеряемые показатели, а не просто субъективное заявление «пациент стал лучше себя чувствовать за три дня».

А еще мы сегодня понимаем, что не надо стараться во что бы то ни стало помещать человека на ИВЛ. В первые дни и недели старались сразу перевести больного на аппарат, а сейчас это скорее жест отчаяния. Мы тянем до последнего, используем любые другие способы оксигенации — те же маски, канюли. И пока сатурация больного держится на допустимом уровне, на ИВЛ его не переводят. Почему? Да потому что потом посчитали, прикинули — и оказалось, что обратно с ИВЛ выходят только около 17—20%. Процент эсктубации был слишком низким. Понятно, что на ИВЛ легких больных не клали, но, в общем, схему пересмотрели. Как и многие другие тактики.

— То есть лечение у нас пока симптоматическое.

— Патогенетическое и симптоматическое. И сегодня наш подход к коронавирусу позволяет вытягивать тех больных, которых мы не вытянули бы где-нибудь в феврале.

Возможные альтернативы

Итак, если мы посмотрим ниже на таблицу, то увидим, что большинство препаратов, участвующих в клинических испытаниях по COVID-19, ингибируют ключевые компоненты жизненного цикла коронавирусной инфекции. 

• проникновение вируса в клетку-хозяина (предотвращается Умифеновиром, это единственный российский препарат, участвующий в гонке, Хлорохином или Интерфероном), 

• репликация вируса (блокируется Лопинавиром/Ритонавиром, ASC09 или Дарунавиром/Кобицистатом, которые ингибируют 3C-подобную протеазу (3CLpro), 

• синтез вирусной РНК (ингибируется Ремдесивиром, Фавипиравиром, Эмтрицитабином/Тенофовира алафенамидом или Рибавирином). 

Но есть и другие. Альтернативная стратегия выбора уже существующих лекарств и их перепрофилирования для борьбы с современной пандемией связана с исследованиями гликопротеина шиповидных отростков (S–spike glycoprotein), участвующем во взаимодействии вируса с рецепторами клеток хозяина. 

Таблица. Известные препараты, которые могут быть перепрофилированы для лечения COVID-19

1) ASC09 / Ритонавир, Лопинавир/Ритонавир (с Умифеновиром или без него)

Компания:  Ascletis, AbbVie, Фармстандарт

Механизм: ASC09 является экспериментальным ингибитором протеазы ВИЧ-1; Ритонавир и Лопинавир / Ритонавир являются одобренными ингибиторами протеазы для ВИЧ/СПИДа; Умифеновир является одобренным ингибитором проникновения в клетку вируса гриппа

Клинические испытания: По меньшей мере три испытания (например, ChiCTR2000029603, 2/6/20)

2) ASC09/Осельтамивир, Ритонавир/Осельтамивир, Осельтамивир

Компания: Ascletis, Gilead, AbbVie

Механизм: Смотрите выше; осельтамивир —  ингибитор сиалидазы, одобренный для лечения гриппа

Клинические испытания: Одно испытание (NCT04261270, 2/7/20)

3) Азвудин

Компания: Zhengzhou Granlen PharmaTech

Механизм: Экспериментальный препарат, ингибитор обратной транскриптазы против ВИЧ-1/СПИДа

Клинические испытания: Одно испытание (ChiCTR2000029853, 2/15/20)

4) Различные комбинации Балоксавира марбоксила/Фавипиравира и Лопинавира/Ритонавира

Компания: Shionogi, Toyama Chemical

Механизм: Балоксавир марбоксил является Cap-зависимым ингибитором эндонуклеазы, а Фавипиравир — аналог гуанина, РНК-зависимый ингибитор РНК-полимеразы, одобренный для гриппа А и В; см. выше

Клинические испытания: Два испытания (ChiCTR2000029544, 2/3/20; ChiCTR2000029548, 2/4/20)

5) Различные комбинации Дарунавира / кобицистата самостоятельно или с Лопинавиром/Ритонавиром и тимозином α1

Компания: Janssen, Gilead

Механизм: Дарунавир и Кобицистат являются, соответственно, ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ингибитором фермента цитохрома Р450 (CYP)3A, одобренными в качестве комбинации против ВИЧ-1/СПИДа. Тимозин α1 является стимулятором иммунного ответа

Клинические испытания: Два испытания (NCT04252274, 2/5/20; ChiCTR2000029541, 2/3/20)

6) Ремдесивир

Компания: Gilead

Механизм: Фосфороимидатная производная аденина, использованная во время вспышек вируса Эбола и Марбурга (структурно похож на  одобренные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ)

Клинические испытания: Два испытания (NCT04252664, 2/5/20; NCT04257656, 2/6/20)

7) Хлорохин или Гидроксихлорохин

Компания: Shanghai Zhongxi Pharmaceutical, Shanghai Ziyuan Pharmaceutical, Wuhan Wuyao Pharmaceutica

Механизм: Ингибитор эндосомального подкисления

Клинические испытания: По меньшей мере десять испытаний (например, ChiCTR2000029826, 2/2/20; NCT04261517, 2/14/20)

8) Метилпреднизолон

Компания: Generic

Механизм: Синтетический кортикостероид, который связывается с ядерными рецепторами для подавления синтеза провоспалительных цитокинов

Клинические испытания: Одно испытание (NCT04263402, 2/10/20)

9) Интерферон альфа-2b (самостоятельно или в комбинации с Лопинавиром/Ритонавиром и Рибавирином

Компания: Biogen, Merck

Механизм: Интерферон альфа-2b — это рекомбинантный цитокин с противовирусными свойствами; Рибавирин — производное гуанина; см. выше

Клинические испытания: Два испытания (NCT04254874, 2/5/20; ChiCTR2000029308, 1/23/20)

10) Камрелизумаб и Тимозин

Компания: Incyte, Shanghai Hengrui Pharmaceutical

Механизм: Камрелизумаб представляет собой моноклональное антитело (mAb), нацеленное на PD-1

Клинические испытания: Два испытания (ChiCTR2000029806, 2/14/20; NCT04268537, 2/14/20)

11) Тоцилизумаб

Компания: Chugai Pharmaceutical, Zhejiang Hisun Pharmaceutical, Jiangsu Qyun Bio-Pharmaceutical

Механизм: Моноклональное антитело, специфичное к интерлейкину-6

Клинические испытания: Одно испытание (ChiCTR2000029765, 2/13/20)

Вместо заключения

В целом, даже не зная все структурные характеристики белков вируса SARS-CoV-2, можно проводить виртуальный скрининг, соглашаются с ним некоторые коллеги. «В первом приближении можно работать с теми ферментами, которые, как мы уже знаем, есть в предыдущем SARS-коронавирусе», — говорит Рольф Хильгенфельд, сотрудник Института биохимии, Любекский университет (Германия).

«Конечно, есть некоторые различия, но большинство из них не влияют на сайты связывания ингибиторов с субстратом», — говорит он.

Отметим, что уже сейчас, даже несмотря на недостаток доказательной базы, главный из уже существующих препаратов, Ремдесивир, уже используется в США при лечении COVID-19. Он также есть и в клинических рекомендациях некоторых европейских стран, например, в испанских. А после ряда китайских исследований и Хлорохин, старый препарат для лечения малярии, также имеет все шансы быть включенным в большинство национальных клинических руководств. 

Впрочем, хоть ориентация на блокирование репликации вируса с помощью таких препаратов, как Ремдесивир, должна предотвращать развитие бессимптомного, легкого или умеренного течения COVID-19, как отмечают исследователи, он может  оказаться неэффективным для пациентов, имеющих COVID-19 в тяжелой форме. 

«Обычно у тех, кто попадает в больницы, уже есть вторичные проблемы, связанные с пневмонией. Здесь борьба с репликацией вируса может убрать вирус, но не ущерб, который, скорее всего, вызван иммунным ответом пациента», — замечает Манстер.

Коронавирус 2019 (COVID-19)

После зарегистрированной вспышки группы случаев пневмонии в городе Ухань, Китай, в конце 2019 года, было обнаружено, что возбудителем является новый коронавирус. Это тот, который сейчас называется SARS-CoV-2, и его геном примерно на 70% похож на нынешний COVID-19.

Нет ни вакцины, ни специфического лечения. Тяжелые инфекции требуют госпитализации и, часто, помещения в отделение интенсивной терапии для механической вентиляции. Для предотвращения инфекции настоятельно рекомендуются проводить следующие шаги:

• Информировать органы здравоохранения о возвращении домой после зарубежной поездки, а также о таких симптомах, как высокая температура тела, сухой кашель или головная боль, легкая простуда, одышка.
• Периодическое, тщательное мытье рук с мылом.
• Держать руки подальше от носа, рта и глаз.
• Правильно закрывать рот и нос во время кашля или чихания.
• Правильная очистка и дезинфекция поверхностей и объектов
• Находиться дома, когда это возможно, чтобы не попасть в инфекционные зоны, особенно если вокруг находятся зараженные люди.
• Наблюдать за социальным дистанцированием (отсутствие контакта в пределах 1 метра), когда нужно выйти на улицу.
• Самоизоляция для всех, кто чувствует себя нездоровым при лихорадке, сухом кашле, боли в теле, легком насморке и т.д.

Тестирование на вирус, как правило, доступно только для тяжелобольных пациентов. Около 80% инфицированных пациентов становятся лучше без специального ухода, испытывая лишь легкие или умеренные симптомы. Однако каждый шестой из них будет тяжело болен, и в настоящее время умирают около 3% пострадавших.

Новый фаворит

В чем причина неудачи Калетры? Эрик Де Клерк из Института медицинских исследований Рега в бельгийском Левене, напоминает, что при поиске или разработке эффективных препаратов против COVID-19 «мы должны избегать использования тех противовирусных препаратов, о которых известно, что они действуют на мишени, не участвующие в репликации коронавирусов». 

К таким препаратам, по его мнению, относится и Калетра (Лопинавир/Ритонавир), блокирующий протеазу ВИЧ. 

Вместо этого он предлагает ориентироваться на белки, специфичные для данного типа вируса, например, на РНК-зависимую РНК-полимеразу. 

Джордж Пейнтер, президент Института разработки лекарств Эмори в Университете Эмори, также осторожно относится к дальнейшему исследованию ингибиторов протеазы ВИЧ как препаратов, призванных справиться с коронавирусом. 

«Вероятно, мы еще не можем говорить о повсеместном использовании лекарств против ВИЧ для лечения коронавируса: все же эти ингибиторы протеаз были разработаны специально для ВИЧ», — говорит он.

РНК-полимераза — молекулярная машина, осуществляющая транскрипцию, т.е. синтез РНК по матрице ДНК. 

РНК-зависимая РНК-полимераза — фермент, катализирующий репликацию РНК (синтез РНК по матрице РНК, а не по матрице ДНК). 

Синтез белка в клетке. Фермент отвечающий за трансляцию — и есть полимераза. 

Но какой препарат Пейнтер считает наиболее перспективным в этом ключе? Уже упомянутый нами во вводке Ремдесивир. 

Ремдесивир блокирует РНК-полимеразу вируса Эбола и, таким образом, предотвращает его репликацию. 

Смысл попыток повторного использования Ремдесивира, но теперь уже для лечения китайского коронавируса, заключается в том, что у него очень широкая противовирусная активность, поэтому он может быть эффективен и против SARS-CoV-2. 

Действительно, Ремдесивир уже исследуется в двух клинических испытаниях, которые начались в первых числах февраля и должны быть завершены к началу апреля.